Clefydau Prin, Clefydau Prion, a Chwilio am Wellhad

Clefydau prin yw clefydau prion. Rhai niwroddirywiol, angheuol ac heintus (yn wahanol i’r rhai mwy adnabyddus fel Alzheimer’s a Parkinson’s) sydd heb unrhyw driniaeth ar eu cyfer ar hyn o bryd. Nid bacteria, firws, ffwng na pharasit sy’n gyfrifol am eu lledaeniad chwaith, sy’n eu gwneud yn hynod ddiddorol i’w hastudio!

Un o’r clefydau mwyaf adnabyddus sydd yn rhan o’r teulu afiach yma yw clefyd y fuwch wallgof – haint brawychus a ddaeth i sylw’r cyhoedd nôl yn yr 1990au gan arwain at lu o newidiadau i arferion ym myd amaeth, a rhoi sioc i’r byd meddyginiaethol.

Enghraifft arall glefyd prion yw clefyd Creutzfeldt-Jakob lle mae tyllau yn ffurfio yn yr ymennydd gan arwain at farwolaeth. Efallai mai’r enghraifft fwyaf dychrynllyd o’r clefydau hyn yw kuru… (efallai nad dyma’r lle i drafod hwnnw ond mae croeso i chi chwilio amdano)!

Felly beth yn union sy’n achosi’r clefydau hyn a beth ellir ei wneud er mwyn brwydro’n eu herbyn?

Tarddiad

Daw’r term “prion” o’r geiriau Saesneg protein ac infection, sydd yn eu tro yn deillio o proteinaceous infectious particle. Mae protein prion cynhenid (PrPC) i’w weld mewn nifer helaeth o rywogaethau mamalaidd, sy’n awgrymu fod gan y protein swyddogaeth bwysig, ond mae union swyddogaeth PrPC yn dal i fod yn aneglur.

Rhai o’r rolau pwysicaf sydd wedi eu hawgrymu ar gyfer PrPC yw cynhaliaeth cellol, rheoleiddio copr yn y corff, a rheoleiddio’r rhythm beunyddiol (circadian rhythm) (gweler gwaith Bremer et al, Brown et al, Lopes et al, Sánchez-Alvez et al, a Loubet et al). Mae amrywiaeth ac amrediad eang ei swyddogaethau biolegol yn awgrymu fod PrPC o bosib yn brotein sgaffald sy’n rheoleiddio ffurfiant nifer o gymhlygion aml-brotein, ond ei fod yn annhebygol fod y mwyafrif o’i swyddogaethau ffisiolegol wedi eu darganfod. Mae’n bwysig nodi nad yw absenoldeb PrPC mewn llygod neu bobl yn arwain at broblemau iechyd o bwys (gweler Malluci et al a White et al).

Y digwyddiad hollbwysig yn natblygiad clefyd prion yw newid strwythurol a chydffurfiol y protein prion iach, cynhenid, PrPC, i mewn i ffurf camblygiedig sy’n gysylltiedig gyda’r clefyd, sef y protein prion heintus, PrPSc.

Er i’r trosiad yma fod yn angenrheidiol ar gyfer dechreuad y clefyd prion, nid oes gennym ddealltwriaeth gyflawn o sut y mae hyn yn digwydd ar lefel foleciwlaidd. Yn ôl ein dealltwriaeth ni, y gred yw fod y trawsnewidiad yn digwydd pan ysgogir camblygiant PrPC gan PrPSc – h.y. mae’r protein iach yn defnyddio’r protein heintus fel templed, gan achosi, yn y pen draw, effaith domino o gamblygu, neu cascade.

Mae synthesis barhaol PrPC yn yr ymennydd yn darparu mwy o swbstrad ar gyfer y trosiad patholegol i PrPSc, ac felly mae ffynhonnell barhaus o “danwydd” gan y clefyd i ledaenu.

Tra bod camblygu yn digwydd gan amlaf ar ôl rhyngweithio â PrPSc, gall trosiad ddigwydd ar hap mewn achosion prin heb arwydd o PrPSc na sail enetig. Mae tystiolaeth gref yn cefnogi’r farn mai cynhyrchiad PrPSc heintus yw prif achos clefyd prion in vitro, ond beth bynnag yw’r union fecanwaith, gellir dod i’r casgliad mai’r trosiad yma sydd wrth wraidd pob clefyd prion.Gellir crynhoi, felly, bod clefydau prion yn rhai cymhleth ac anodd i’w hastudio, ac nid oes llawer o’u priodweddau, mecanweithiau, na’u seiliau wedi eu datrys hyd yn hyn. Beth bynnag yw’r union resymau sy’n achosi niwroddirywiant a niwrowenwynedd, nod y prosiect hwn yw cynnig llwybr therapiwtig sydd â’r potensial i gael ei droi yn driniaeth yn y pen draw.

Strategaethau posib

Efallai mai’r strategaeth amlycaf er mwyn trin clefydau prion yw i gael gwared ar PrPSc ond, o edrych yn fanylach ar y broblem, nid yw hyn mor syml ag y mae’n ymddangos. Dwy o agweddau mwyaf cymhleth clefydau prion yw ffenomenon hiliau prion (prion strains) a ffurfiant agregau ac amyloidau ag adeileddau amrywiol (gweler Colby a Prusiner, Basakov, a Willw a Requener). Hynny yw, mae nifer o wahanol ffurfiau i PrPSc; pob un ohonynt wedi camblygu mewn ffurfiau gwahanol. Credir mai cydffurfiadau gwahanol PrPSc sy’n gyfrifol am amrediad eang nodweddion y clefydau prion, o’r lefel biogemegol i’r lefel glinigol.

Strategaeth sydd yn osgoi’r heriau o ymdrin â hiliau gwahanol PrPSc yw targedu’r protein prion iach, PrPC, sef swbstrad cyffredin pob hil prion camblygiedig. Tri dull gyda potensial therapiwtig sydd â’u ffocws ar PrPC yw; (I) atal synthesis PrPC, (II) sefydlogi cydffurfiant cynhenid PrPC, ac, (III) ymyrryd â beindio PrPC i PrPSc, oll gan ddefnyddio moleciwlau bychain. Gan fod datblygiad clefyd prion yn ddibynnol ar ddefnydd PrPC cynhenid fel templed ar gyfer lluosogi y PrPSc, mae disbyddu PrPC wedi dod i’r amlwg fel strategaeth therapiwtig ymarferol. Mewn geiriau eraill – cael gwared ar PrPC yw’r strategaeth dw i am ei dilyn! Felly, sut mae mynd ati i wneud hyn?

PROTACs a’r UPS

Mae dau brif lwybr diraddiant yn hollbwysig i’r protein prion: y system wbicwitin-proteasom (ubiquitin-proteasome system – UPS) a phroteolysis lysosomaidd. Mae’r UPS yn enwedig yn bwysig mewn niwronau, lle mae eu strwythurau cymhleth, eu hyd oes hir, a’u hanallu i rannu yn eu gwneud yn agored iawn i ddiriant. Dyma’r llwybr diraddio proteinau sydd yn atal diriant cellol rhag bod yn ormod i’r niwronau. Felly, sut ellir manteisio arno er mwyn cael gwared ar brotein iach?

Mae math newydd a gwahanol o gyffuriau yn dangos addewid mawr yn y byd Cemeg Feddyginiaethol. Yn ddiweddar, mae’r maes PROTACs wedi datblygu yn ddirfawr ac yn dangos bod modd targedu proteinau mewn dull gwahanol i foleciwlau bychain traddodiadol. Tra’n edrych ac yn ymddwyn mewn ffyrdd gwahanol i foleciwlau bychain sydd eisoes yn y fferyllfa, mae gan PROTACs y gallu i waredu’r protein targed yn llwyr yn hytrach na dim ond addasu ei swyddogaeth. Ond beth mae PROTAC yn ei olygu?!

Daw’r gair PROTAC o’r term Saesneg, PROteolysis Targeting Chimera. Hynny yw, cimera (rhywbeth â dwy nodwedd neu fwy) sydd yn dynodi proteolysis (diraddiant protein). Yn fras, mae PROTAC yn fath arbennig o foleciwl sy’n herwgipio’r UPS er mwyn diraddio’r protein targed gan gael gwared arno’n llwyr o’r gell – PrPC yn yr achos yma.

Mae egwyddorion sylfaenol technoleg PROTAC yn weddol syml a gellir rhannu’r PROTAC ei hun yn dair rhan, fel yn y ffigur uchod:

i. Mae’r rhan gyntaf yn ligand grymus a detholus ar gyfer adnabod y protein o ddiddordeb (rhan borffor y moleciwl yn y bocs).ii. Yr ail ran yw ligand ar gyfer ligas E3 sef rhan o fecanwaith yr UPS (rhan las y moleciwl yn y bocs).iii. Yn olaf, cysylltydd o ryw fath i uno’r ddwy ran (rhan werdd y moleciwl yn y bocs).

Gogoniant y PROTAC yw ei fod bron â bod yn gweithio fel catalydd, (ar lefel llai nag 1:1), ac felly dim ond lefelau bychan iawn ohono sydd eu hangen er mwyn cyflawni ei swyddogaeth. Gall y fecanwaith hon arwain at PROTACs hynod o rymus sy’n gallu goresgyn rhai o’r problemau sy’n gysylltiedig â defnyddio moleciwlau bychain “mawr” (e.e. athreiddiad, hydoddedd). Mae’r PROTACs hyn yn “herwgipio’r” UPS gan ryddhau’r PROTAC yn ôl i’r gell ar ôl cyflawni “cylch” i barhau â’r broses unwaith eto.

Ymchwil

Mae rhan gyntaf yr ymchwil yn golygu defnyddio cemeg gyfrifiadurol er mwyn rhagdybio a modelu pa foleciwlau bychain, sydd eisoes yn hysbys fel atalyddion PrPC, sydd yn addas ar gyfer eu trawsnewid yn PROTACs. Ar ôl penderfynu ar y rhai mwyaf addas, ail ran yr ymchwil yw syntheseiddio’r PROTACs yn y labordy cyn mynd ati at y rhan olaf, sef profi’r moleciwlau hyn mewn celloedd.

Brwiad fy ymchwil yw cynllunio, creu a phrofi PROTACs fydd yn diraddio PrPC er mwyn cynnig cam cychwynnol fydd yn gallu cael ei ddefnyddio er mwyn datblygu therapi i drin clefydau prion. Prawf egwyddor yw hwn yn y pen draw gan bydd unrhyw ddatblygiad yn y maes yma yn golygu ein bod ni gam yn nes at ddatblygu triniaeth ar gyfer y clefydau prion a thebyg.

Porwch drwy Gwerddon Fach am lu o erthyglau tebyg i hon, neu ewch i wefan Gwerddon – gwerddon.cymru – i ddarllen yr erthyglau ymchwil diweddaraf a’r archif o erthyglau ers 2007.